Po zniknięciu Sama w otchłani piekieł, Dean, od roku prowadzi "normalne" życie u boku pięknej Lisy i jej syna Bena. Pewnego dnia zauważa, że w jego sąsiedztwie zaczynają dziać się niewyjaśnione zjawiska więc postanawia zbadać sprawę. Niespodziewanie z pomocą przychodzi mu Sam wraz z nowymi łowcami w postaci rodziny ze strony matki Winchesterów...

Sam wraz z rodziną Campbellów poszukuje sprawcy morderstw dokonywanych na młodych małżeństwach, którym porywane są ich kilkumiesięczne niemowlaki. Gdy Samowi udaje się uratować jednego bobasa musi skorzystać z pomocy Deana w opiece nad nim oraz w odnalezieniu sprawcy. Wszelkie tropy prowadzą do stworów znanych jako zmiennokształtni...

Sam i Dean ponownie rozpoczynają wspólne śledztwo. Tym razem tropią sprawę śmierci policjantów odpowiedzialnych za zabicie i podłożenie broni pewnemu dziecku. Sytuacje w jakich giną policjanci przypominają namiastkę biblijnych plag, przez co Winchesterowie próbują poradzić się o pomoc anioła Castiela. Ten mówi im, że za wszystko może być odpowiedzialna "Laska Mojżesza" skradziona z nieba...

Dwa dni z życia Bobby'ego. Sam i Dean zajęci polowaniem na zabójczego stwora proszą starego przyjaciela o pomoc w rozwiązaniu zagadki z czym mają do czynienia. W tym samym czasie inny łowca, Rufus, przyjeżdża do Bobby'ego by ten pomógł mu pozbyć się ciała innego stwora. Ponad to mnóstwo nie kończących się telefonów od policjantów sprawdzających czy łowcy to naprawdę agenci federalni i Bobby, który podając się za ich zwierzchnika przejmujący dowodzenie. Jakby tego było mało sam Bobby musi odnaleźć sposób na odzyskanie swojej duszy zaprzedanej demonowi Crowley'owi...

Sam i Dean trafiają na trop wampirów w jednym z miejscowych klubów. Okazuje się, że czasach takich filmów jak Zmierzch prawdziwym wampirom bardzo łatwo o zdobycz jaką są naiwne nastolatki. Próbując ratować jedną z nich Dean zostaje przemieniony w krwiopijcę. Teraz za pomocą Sama i Samuela musi dostać się do ich gniazda i znaleźć tego, który odpowiada za jego transformację, gdyż tylko on może uratować Deana...

Dean nie może pozbyć się przeczucia, że jego brat nie jest sobą odkąd wrócił z piekła. Podejrzewa go o bycie demonem lub samym Lucyferem w skórze Sama. Prowadząc wraz z Bobbym śledztwo w tej sprawie, aby nie odkryć się przed bratem, podejmuje inną sprawę w tym samym czasie. W pewnym miasteczku ludzie zaczynają popełniać samobójstwa na skutek najszczerszej prawdy jaką wszyscy wokół sobie przekazują...

Po tym jak Dean schwytał Sama sądząc, że ma do czynienia z kimś innym niż ze swoim bratem, anioł Castiel odkrył, że Sam wydostał się z piekła bez duszy co powoduje zmiany w jego zachowaniu. W poszukiwaniu rozwiązania trafiają do swojego zmartwychwstałego dziadka, Samuela. Ten przekazuje im informacje, że nie wie nic o duszy Sama, ale właśnie planuje zasadzkę na siedzibę wampirów, gdzie ukrywa się również wampir-alfa, pierwszy z ich gatunku. Winchesterowie decydują się przyłączyć do łowów.

Zmuszeni nową sytuacją, Sam i Dean, przyjmują zlecenie od demona Crowley'a, który jest w posiadaniu duszy Sama. Bracia wyruszają na polowanie wilkołaków, aby odnaleźć ich przywódcę, samca alfa. W miejscowości, do której trafiają wszystkie tropy prowadzą do pewnej rodziny z problemami i od tej pory sprawa przestaje być tak łatwa jak Winchesterowie przypuszczali.

Sam i Dean prowadzą śledztwo dotyczące porwań w niewyjaśnionych okolicznościach kilku osób. Mieszkańcy miasteczka uważają, że za wszystkim stoją kosmici pozostawiający po sobie słynne kręgi w zbożu. Podczas poszukiwań Dean również zostaje uprowadzony, z tym wyjątkiem, że sam nie jest pewny czy to na pewno były istoty pozaziemskie. Na domiar złego bezduszne zachowanie Sama nie pomaga w szybkim rozwiązaniu sprawy.

Winchesterowie kolejny raz dostarczają schwytane stwory demonowi Crowley'owi, który twierdzi, że może odzyskać duszę Sama z piekła. Mając dość bycia na usługach demona, Sam i Dean, dogadują się z innym demonem - Meg - która, tak jak oni, chce śmierci swojego szefa. Do pomocy z aniołem Castielem, bracia planują atak na twierdzę, w której Crowley się ukrywa.

Po śmierci demona Crowley'a, Dean, szuka alternatywnego sposobu na odzyskanie duszy Sama z piekła. Postanawia zawrzeć układ z samą Śmiercią, która w zamian za to żąda by Dean przez 24 godziny pełnił jej funkcję. Nie mając innego wyboru Dean przyjmuje ofertę. W tym samym czasie Sam korzysta z pomocy anioła Baltazara, który doradza mu "ojcobójstwo", mając na myśli Bobby'ego, jeśli Sam chce uchronić swoje ciało przed przyjęciem duszy z powrotem, bojąc się, że ta doprowadzi do jego śmierci.

Po odzyskaniu duszy, Sam, decyduje się od razu uczestniczyć w kolejnej sprawie wraz z Deanem. Mimo, że nie pamięta co się z nim działo od momentu skoku do piekła, odnosi wrażenie, że jego brat i Bobby nie mówią mu wszystkiego. Pierwszą wspólną sprawą Winchesterów jest polowanie na smoka, który porywa lokalne dziewice. Choć podobno smoki wymarły przed 700. laty teraz znowu dały o sobie znać. Podobno ich celem jest wypuszczenie z czyśćca "Matki wszystkiego"...

Sam i Dean wybierają się na polowanie do miejscowości, do której namiary Sam otrzymał tajemniczym SMS-em. Przybywając na miejsce Sam zaczyna odczuwać deja vu, jakby wcześniej już tam był. Okazuje się, że wraz z Samuelem polował na stworzenie porywające mężczyzn w tej okolicy. Goniony przez wspomnienia oraz lokalne władze, z którymi miał zatarg, Sam, robi co może by naprawić popełnione przez siebie wcześniej błędy.

Sam przeżył swoje pierwsze załamanie po odzyskaniu duszy. Aby choć na chwilę odciągnąć jego myśli od złych wspomnień, Dean, wyszukuje nowe zlecenie. W New Jersey w tragiczny sposób zaczynają ginąć ludzie. Winchesterowie podejrzewają, że za wszystkim stoi duch, jednak nie mogą znaleźć wspólnego mianownika zbrodni. Co dziwniejsze, zdaniem Sama, morderstw dokonują manekiny sterowane piekielną mocą...

Aby uchronić Sama i Deana przed śmiertelnym niebezpieczeństwem ze strony anioła Raphaela, Baltazar, przenosi ich do alternatywnej rzeczywistości, gdzie są oni aktorami, niejakimi Jaredem Padaleckim i Jensenem Acklesem, grającymi w popularnym serialu telewizyjnym - Nie z tego świata. Winchesterowie muszą odnaleźć się w nowej rzeczywistości i znaleźć sposób na powrót do domu.

Sam, Dean i Bobby śledzą trasę zastępów potworów i demonów, która prowadzi do pewnego miasteczka. Okazuje się, że znajduje się w nim Eve, "matka wszystkiego", chcąca przejąć władzę nad światem. Wraz z pomocą Rufusa, Bobby i Winchesterowie, trafiają na Samuela, który również poluje na Eve. Wszyscy razem muszą zmierzyć się z nową kreaturą mającą zdolność przejęcia kontroli nad wybranym ludzkim ciałem.

Sam i Dean wyruszają na poszukiwania zabójcy trójki, z pozoru nie mających ze sobą nic wspólnego, ludzi. Trafiają do miasta, w którym nie mogą znaleźć punktu zaczepienia. We wszystkim pomaga im Bobby... wraz ze swoją żoną Ellen! Co ciekawe zamiast impalą Winchesterowie jeżdżą mustangiem, a pikanterii historii dodaje fakt, że Titanic, o którym nikt nic nie wie, bo przecież nie zatonął, może odegrać kluczową rolę w rozwiązaniu zagadki...

Sam i Dean odkrywają, że jedną z broni, która może zabić Eve, matkę wszystkiego, są prochy feniksa. Sądząc, że to stwór żyjący jedynie w legendach, Winchesterowie, zmuszeni są zapolować na odosobniony przypadek, o którym przeczytali w pamiętniku legendarnego łowcy - Samuela Colta. Problem polega na tym, że było to w roku 1860, w czasach dzikiego zachodu i kowbojów. Łowcy wpadają na pomysł cofnięcia się w czasie za pomocą anioła, Castiela.

Będąc w posiadaniu prochów feniksa, które podobno mogą zabić Eve, matkę wszystkiego, Sam, Dean i Bobby są gotowi na polowanie. Z pomocą anioła Castiela odnajdują miejsce ukrycia "matki", w miejscowości, w której pojawiły się hybrydy łączące różne gatunki potworów. Winchesterowie postanawiają stawić czoła Eve, nawet gdyby mieli zapłacić za to własnym życiem.

Anioł Castiel opowiada swoją historię dotyczącą tego w jaki sposób doszło do jego współpracy z demonem Crowley'em. Stawiając na szali swoją przyjaźń i lojalność do Sama i Deana musi poświęcić się dla większego dobra, aby móc ocalić całą ludzkość przed archaniołem Rafałem. W tym samym czasie Winchesterowie nie mogąc pogodzić się z zachowaniem Castiela robią wszystko by ten wyjaśnił im swoje kroki.

Podczas poszukiwań Crowleya i Castiela, aby powstrzymać ich przed dostaniem się do czyśćca, zostają porwani Lisa ze swoim synem Benem, których nie tak dawno Dean traktował jako swoją rodzinę. Winchesterowie postanawiają na własną rękę odnaleźć uprowadzonych, podczas gdy Bobby stara się trafić na trop w sprawie wrót do czyśćca, które przed laty otworzył ponoć słynny pisarz horrorów, H.P. Lovecraft.

Podczas gdy Sam, Dean i Bobby trwają w poszukiwaniach anioła Castiela i jego wspólnika demona Crowleya, Castiel doprowadza Sama do stanu głębokiego snu, z którego ten musi znaleźć sposób żeby się wybudzić. Za pomocą anioła Baltazara, Dean i Bobby, odnajdują kryjówkę Castiela i próbują powstrzymać wspólników przed otwarciem wrót do czyśćca.