Rok 1936. Znany archeolog Indiana Jones właśnie wrócił z nieudanej wyprawy, w której ubiegł go jego rywal Rene Belloq. Zamiast jednak nudnej pracy na uniwersytecie Indiana dostaje tajne zadanie od służb specjalnych. Według amerykańskiego wywiadu naziści znaleźli w Egipcie starożytne miasto Tunis, które jest potencjalnym miejscem spoczynku Arki Przymierza. Nie chcąc by naziści przechwycili cenny artefakt, wojsko wysyła tam Johnsa. Po drodze Indy spotyka swoją dawną sympatię Marion, która jest w posiadaniu wskazówki, umożliwiającej odszukanie Arki. Oboje udają się do Kairu ale naziści i Bellom już na nich czekają.