Herkules Poirot (David Suchet) wraca z misji w Stambule słynnym pociągiem Orient Express. W trakcie podróży detektywa zaczepia arogancki amerykański biznesmen Samuel Ratchett (Toby Jones), oferując dużą sumę pieniędzy za ochronę przed tajemniczym osobnikiem, ślącym mu listy z pogróżkami. Poirot, zrażony gburowatością mężczyzny, odmawia. Kiedy następnego dnia, gdzieś w górach Serbii, pociąg zatrzymuje się przymusowo z powodu obfitych opadów, Ratchett zostaje odnaleziony martwy w kolejowym przedziale. Okazuje się, że Amerykanin zginął w nocy od ciosu nożem. Przekonany, że zbrodniarzem jest jeden z pasażerów Orient Expressu, Poirot natychmiast podejmuje śledztwo. Ponieważ pociąg wciąż stoi unieruchomiony, mistrz sztuki dedukcji może przesłuchać wszystkich podejrzanych. Szybko okazuje się jednak, że śledztwo nie będzie należało do prostych, ani tym bardziej bezpiecznych.