Tytułowa "Wielka Czwórka" to organizacja przestępcza, na której czele stoją cztery potężne, wpływowe osoby. Ich celem jest rozwój przestępczości na świecie. Nikt nie zna ich tożsamości, nikt też nie jest w stanie się im przeciwstawić. Jeśli ktoś nie zakończy ich działalności, "Wielka Czwórka" obejmie władzę nad światem, wprowadzając powszechny terror. Do akcji postanawia wkroczyć Herkules Poirot.