Na oświetlonych neonami ulicach Miasta Grzechu pojawiło się nowe zagrożenie. Stawić mu czoła mogą tylko znani bohaterowie. William Petersen i Jorja Fox wracają w rolach, które dały im sławę, w kolejnej odsłonie głośnej serii. Razem spróbują zatrzymać przestępcę, który zagraża całemu CSI. Starzy przyjaciele zwalczają nowych wrogów dzięki ostatnim zdobyczom kryminalistyki.
Atak na Jima Brassa zmusza Gila Grissoma i Sarę Sidle do powrotu z emerytury. Wkrótce odkrywają spisek, który zagraża istnieniu laboratorium kryminalistycznego w Las Vegas i może doprowadzić do uwolnienia tysięcy skazanych zabójców.
Kiedy Grissom i Sara próbują pomóc dawnemu koledze, któremu zarzucono fałszowanie dowodów, zespól CSI bada przypadek morderstwa pary w dniu ich ślubu i odkrywa mroczną stronę świata elit Las Vegas.
Sara i Grissom kontynuują swoje dochodzenie w sprawie zarzutów wobec Davida Hodgesa. Tymczasem CSI bada przypadek zabójstwa twórcy gier wideo, którego ciało znaleziono w fontannie przed rozpoczęciem turnieju gamingowego.
Zespół CSI prowadzi śledztwo po znalezieniu ciała w palenisku na terenie hotelu o hawajskim wystroju. Z kolei wydział spraw wewnętrznych zaczyna kwestionować powrót Grissoma i Sary do laboratorium kryminalistycznego.
Samolot transportowy ląduje bezpiecznie, ale wszystkie osoby na jego pokładzie nie żyją. Tymczasem Grissom i Sara są coraz bliżej podejrzanego o wrobienie Hodgesa, ale wkrótce odkrywają, że został zabity, więc nie mógł być geniuszem zbrodni.
CSI zamyka się, kiedy dowody w sprawie niedawnego zabójstwa sugerują Grissomowi i Sarze, że podejrzany znajduje się w laboratorium. Tymczasem załoga prowadzi śledztwo odnośnie serii morderstw w podupadłym hotelu o wystroju, którego tematem przewodnim są klauny.
Zagubiony koń zostaje odnaleziony przed hotelem wraz ze śladami ludzkiej krwi oraz butem. Śledztwo prowadzi policję do ośrodka resocjalizacji dla skazanych za morderstwo. Tymczasem Grissom i Sara potwierdzają, że to Wix stoi za sprawą Hodgesa, a jego siostra przechwala się, że Wix nigdy nie odpowie za popełnione przestępstwo.
Zespół CSI bada ludzkie szczątki znalezione w wannie właściciela centrum konferencyjnego. Tymczasem Grissom i Sara wykorzystują tę okazję, by zbliżyć się do głównego świadka w sprawie Wixa.
Załoga CSI wkracza do ekscentrycznego świata rozrywek w Las Vegas, kiedy odkryte zostają zwęglone ciała pary artystów. Z kolei Hodges zastanawia się, czy nie pójść na ugodę, kiedy rozpoczyna się jego proces.
Gdy Hodges znika w tajemniczych okolicznościach, załoga CSI musi znaleźć dowody, które pomogą go zlokalizować, oczyścić jego imię i uratować reputację laboratorium kryminalistycznego.