W Los Angeles, Michael śledzi Whistlera i Gretchen, szukając zemsty za śmierć Sary. Para zmierza do hotelu Roosevelt, gdzie maja zamiar kupić dysk z danymi nazywany Scylla, wart dla Firmy pięćdziesiąt milionów dolarów. Whistler zabija sprzedawców i kopiuje kartę, ku jego zaskoczeniu pojawia się Michael. Gretchen ujawnia, że Sara żyje. Tymczasem Lincoln wraz z Sofią i LJem przebywają w Panamie.

W Los Angeles, Krantz informuje Wyatta, że chce śmierci Michaela, Lincolna i Mahone’a. Agent Self zmusza Michaela i jego kompanów do noszenia nadajników na kostce. Pierwszym zadaniem zespołu, jest odnalezienie pamięci Scylla. Tymczasem T-Bag i Sancho kierują się przez pustynię do San Diego. Mężczyźni w drodze mordują i zjadają Meksykanina.

Pomiędzy Michaelem i agentem Donem dochodzi do ostrej wymiany zdań. Scofield ma pretensje do Selfa, że ten nie powiedział im całej prawdy o zadaniu, które mieli wykonać. Tymczasem w Chicago Wyatt faszeruje Bruce’a narkotykiem, dzięki któremu mężczyzna ma powiedzieć wszystko co wie. T-Bag zjawia się w mieszkaniu Whistlera. Bellick i Sucre zostają zatrzymani przez policję podczas obserwacji. Mahone i Lincoln odbywają szczerą rozmowę.

Sucre przerywa rozmowę Michaela i Sary, ponieważ udaje mu się dostrzec pewne szczegóły na niewyraźnym nagraniu ze spotkania członków Firmy. Tymczasem do Sary dzwoni agent Self, który informuje kobietę, że odnaleziono zwłoki Bruce'a Bennetta. Michael, Sucre, Mahone i Lincoln próbują zdobyć dane z dysku. Wyatt jest w Los Angeles, gdzie chce odnaleźć Sarę. T-Bag zjawia się w Gate Corporation jako Cole Pfeiffer.

Wyatt zbliża się do Sary, która orientuje się, że jest śledzona. Mahone spotyka się z Pam. Sucre i Bellick rozpoczynają poszukiwania Bagwella, trafiają do Gate Corporation. Tymczasem Wyatt w dalszym ciągu torturuje Gretchen. Trishanne oferuje T-Bagowi układ. Michael obmyśla plan dostania się do sejfu Griffina w celu skopiowania dysku.

Michael z przyjaciółmi udaje się na tor wyścigów konnych. Bellick wszczyna awanturę podczas obstawiania. Wszyscy starają się wykorzystać zamieszanie. Mahone zostaje zatrzymany przez policję. Gretchen ucieka od Wyatta i trafia do domu swojej siostry. Michael składa Alexowi obietnicę. Tymczasem T-Bag ma problemy w GATE Corporation.

Wszyscy szukają sposobu na skopiowanie piątego dysku. Gretchen grozi T-Bagowi, że go zabije jeżeli nie będzie chciał z nią współpracować. Wyatt spotyka się z generałem i prosi o pozwolenie na wyeliminowanie Dona Selfa. Mahone spotyka się z Donem, który podaje mu informacje na temat lokalizacji Michaela i Bellicka.

Jest rok 2001. W Chicago, Lincoln napada na samochód przewożący jakąś ważną walizkę. Burrowowi i jego ekipie udaje się ukraść neseser. Tymczasem w teraźniejszości, Michael i Gretchen rozmawiają na temat Scylli. Trwają przygotowania do napadu na generała. Samochód prowadzony przez Lincolna i Sucre’a ma uderzyć w limuzynę Krantza.

Wyatt jest zakładnikiem ekipy Dona Selfa. Michael obmyśla plan dostania się do Scylli. Po tym jak Gretchen dusi Blaunera, pracownika Gate, który odkrył, że T-Bag jest oszustem, ten nie zjawia się w pracy. Zostaje wszczęte śledztwo w jego sprawie. Tymczasem Scofield odkrywa, że droga do Scylli prowadzi przez rurę z wodą. Mężczyzna stara się obmyśleć plan przejścia przez kanał.

Grupa przyjaciół Michaela jest przygnębiona w związku ze śmiercią Bellicka. Przyjaciele zarządzają, że należy wysłać jego ciała do matki. Michael prosi o zaginione strony. Gretchen powraca z informacją, że firma przenosi Scyllę do bunkra w Pensylwanii. Michael twierdzi, że mapa nie ma sensu, jednak z czasem udaje mu się rozszyfrować wiadomość. Trishanne popełnia poważny błąd.

Sucre i Mahone pracują w GATE Corporation. Sara namawia Michaela, by ten poddał się operacji guza. Michael zgadza się na zabieg jeszcze tego samego dnia. Generał otrzymuje od Gretchen wiadomość z zaproszeniem. Don spotyka się z Michaelem i informuje go, że Susan nie zdobyła szóstego dysku. T-Bag i Gretchen wymyślają podstęp, by wyeliminować z gry Selfa i Trishanne.

Pomimo uporczywego bólu głowy, Scofield odnosi sukces i włamuje się. Generał pospiesza zespół i w ten sposób doprowadza do ostatniego brakującego elementu – szóstego dysku. W dalszym ciągu jest on przekonany, że uda mu się przekupić grupę lub po prostu przetrzymać w zamknięciu. Bagwell i Gretchen odnajdują się i wystrzeliwują sobie drogę do wyjścia.

Self dzwoni do Herba i mówi, że Lincoln zamordował Miriam i udaje, że on sam został również postrzelony. Niezrównoważony generał Krantz wspomina słowa Micheala, po czym zabija Howarda Scuderi na zebraniu Firmy. Lisa jest zszokowana postawą ojca. Herb dzwoni do Michaela myśląc, że Lincoln zabił dwóch agentów federalnych. Michael mdleje w toalecie, Lincoln i Sara pomagają mu, wstrzykując narkotyk, po którym należy unikać stresu. Lincoln dzwoni do Gretchen i informuje ją o kradzieży Scylli.

Sara daje Michaelowi kolejny zastrzyk, informując go jednocześnie, że potrzebuje lekarza. Lincoln obserwuje, co dzieje się poza magazynem. Self wrzuca bomby gazowe i stara się siłą zmusić Michaela i jego sprzymierzeńców do opuszczenia miejsca. Tymczasem Lincoln zaskakuje Selfa pozbawiając go przytomności i przenosząc do magazynu. Gretchen stara się wyjść z sytuacji obronną ręką. Mahone spotyka agentkę Lang i mówi jej o tym, co wydarzyło się w ciągu ostatnich tygodni.

Sara spotyka się z Lincolnem w biurze generała. Michael jest przygotowywany do operacji, a Linc spotyka się z Sucrem. Razem udają się na poszukiwania Gretchen i Selfa. Podczas operacji Michael ma wizję, przenosi się do celi w której siedział w Fox River i spotyka tam Charlesa. Alex zostaje schwytany przez agentkę Lang. W magazynie pojawia się tajemniczy kupiec, który sprawdza poprawność Scylli.

Lincoln razem z T-Bagiem, Gretchen i Selfem przyjeżdżają do Miami w poszukiwaniu mężczyzny, który zabrał Scyllę. Linc kontaktuje się z Sarą. Okazuje się, że matka Scofieldów żyje, a ponadto pracuje dla Firmy. Do generała przychodzi Sara. Prosi go o umożliwienie kontaktu z Michaelem, oferuje swoją pomoc w rehabilitacji mężczyzny.

Lincoln i wszyscy z jego grupy otrzymują listy ze zdjęciami najbliższych im osób. Generał stara się ich szantażować, aby przyspieszyć poszukiwania Scylli. Tymczasem Krantz informuje Lincolna, że Michael uciekł spod opieki Firmy. Jego ludzie dostają zgodę na to, by go odnaleźć i zastrzelić. Scofield i Tancredi próbują się dostać do Miami.

Zdając sobie sprawę, że Lincoln nie zamierza trzymać się z daleka przez kilka dni oraz spełnić jej prośby, Christina wydaje rozkaz snajperom. Grupa podąża za nią do indyjskiej ambasady, gdzie oferuje ona bazę wirusów Scylla. Michael i Sara uciekają i zgadzają się na współpracę z Mahonem. Generał wraz z Vincentem Sandinskym, mężczyzną, który jak odkrył Michael poluje na niego, rywalizują z Christiną.

Michael ostrzega Linca przed naukowcem Vincentem Sandinskym, który jakimś cudem działa w jednej grupie z ich matką Christiną. Generał zaczyna praktykować torturowanie zdrajcy – Vincenta, eksperta Firmy. Christina wyznaje, że Lincoln został adoptowany, po czym ucieka. Wszyscy kierują się do Miami na globalny kongres technologii energetycznych.

Michael i Lincoln zostają uwięzieni w hotelu Panda Bay, skąd próbują uciec. Self stara się im pomóc, a generał Krantz wysyła człowieka, który ma pojmać braci. Tymczasem Christina sprzedaje Scyllę za 3/4 miliarda dolarów Indiom, po czym postanawia skontaktować się z rządem chińskim i również im zaproponować sprzedaż. Jednak Michael, Lincoln, Mahone i Self przechwytują Scyllę.

Krantz zatrzymuje Sarę jako jeńca. Agent FBI Chris Franco odnajduje i torturuje Selfa w szpitalu. Linc mówi Michaelowi o tym, że Sara jest w ciąży. Premier Naveen Banerjee traci cierpliwość do Christiny. Malone obiecuje jej Scyllę, jednak pozwala Michaelowi na wzięcie skrzynki. Downey truje Selfa. Michael wkrada się w samą porę, by uratować Sarę.

Christina zostaje zabita, generał i Bagwell zostają aresztowani, a Michael i reszta wręczają Scyllę ONZ, co pozwala im na oczyszczenie się z zarzutów i powrót do normalnego życia. Michael jednakże znowu zaczyna chorować.