W ciągu minionego stulecia zaginęły tysiące ludzi. Nagle, w zupełnie niezrozumiały sposób, 4400 spośród nich pojawiło się jak gdyby nigdy nie zniknęli. Wobec wątpliwości, co oznacza to wydarzenie, rząd nakazuje przeprowadzenie śledztwa, mającego wyjaśnić gdzie byli i dlaczego wrócili. Szybko wychodzi na jaw, że ich pojawienie się może zmienić ludzką rasę w sposób, którego nikt nie zdoła przewidzieć.
Coś w rodzaju komety eksploduje tuż przed uderzeniem w Ziemię zostawiając po sobie 4400 zaginionych na przestrzeni ostatnich 50 lat ludzi. Osoby te nie postarzały się nawet o jeden dzień od czasu zaginięcia. Agencja Bezpieczeństwa Wewnętrznego wysyła agentów Toma i Dianę z misją znalezienia wyjaśnienia tego zjawiska.
Jeden z 4400 zaczyna używać dopiero co odkrytych zdolności do walki z przestępczością. Jego działania mają szokujące konsekwencje. Richard i Lily postanawiają zamieszkać razem, a Shawn i Nikki zbliżają się do siebie. Diana tymczasem zaprasza 8-letnią Maię do swojego domu.
Dawno pogrzebana sprawa seryjnego zabójcy powraca wraz z nowymi ofiarami. Czy to możliwe, że morderca jest jeden z 4400? Lider grupy, Jordan Collier wzbudza podejrzenia Richarda, gdyż potrafi w niewytłumaczalny sposób przejmować kontrolę nad swoimi kolegami.
Poszukujący sensacji reporter ujawnia informacje o istnieniu 4400, co wywołuje falę brutalnych ataków. Collier natychmiast wprowadza w życie plan poszukiwania bezpiecznego schronienia, swoistego sanktuarium dla swoich towarzyszy. Tom i Diana spostrzegają, że wobec Kyle’a i Mai zachowują się jak rodzice.
Collier ujawnia prawdziwe motywy swoich poczynań, co prowadzi do odejścia Richarda i Lily. Kiedy Nikki zostaje zmuszona do wyjawienia grzechów, Shawn postanawia opuścić dom. Tom i Diana wykradają Kyle’a z aresztu rządowego odkrywając przy okazji niewiarygodną prawdę kryjącą się za 4400.