W San Francisco następuje seria niewyjaśnionych zabójstw. Zodiac przesyła policji listy w których przyznaje się do popełnienia 37 morderstw, część popełnionych zbrodni szczegółowo opisuje. Listy trafiają również do redakcji "San Francisco Chronicle" i do adwokat Melvin Belli. Tożsamość mordercy nigdy nie została odkryta, cała sprawa pozostaje do dziś wielką zagadką.
Rolę Lindy Ferrin pierwotnie zagrała Bijou Phillips. Potrzeba było jednak dokrętek, co kolidowało z innymi zobowiązaniami aktorki. Ostatecznie w postać tę wcieliła się Clea DuVall.
Philip Baker Hall wystąpił również w Zodiaku, innej adaptacji o seryjnym mordercy. Zagrał tam Franka Perkinsa.
Prawdziwy Dave Toschi był inspiracją dla Steve'a McQueena podczas kręcenia filmu Bullitt. W Zodiaku, Graysmith wspomina, że Toschi nosi swoją broń jak Bullitt. Paul Avery potwierdza, że McQueen zainspirował się Toschim.
Kiedy George Bawart pokazuje Michaelowi Mageau zdjęcia, aby zidentyfikował Zodiaka, zdjęcie na prawo od fotografii Arthura Leigh Allena (John Carroll Lynch) przedstawia Boba Stephensona, aktora, która zagrał Zodiaka w scenie morderstwa Paula Stine'a.
Bryan C. Hartnell, który przeżył napaść Zodiaka, pojawia się w filmie wraz ze swoją żoną na stacji policyjnej.
Daniel Craig był pierwszym wyborem do roli Paula Avery'ego.
Okoliczności
Pierwsza potwierdzona zbrodnia Zodiaka nad jeziorem Herman została wykluczona z filmu, ponieważ nikt nie wyszedł z niej cało, przez co nie byłoby możliwości potwierdzenia szczegółów. Ze względu na ducha dokładności ekipa zdecydowała pominąć to zabójstwo i rozpocząć film od zajścia, które miało miejsce 4 lipca. W rzeczywistości było to drugie morderstwo Zodiaka.
Etap pre i post produkcji
W celu zaoszczędzenia czasu David Fincher zdecydował się na cyfrowe dodanie krwi w scenach morderstw.
Pozostałe
Szyfr, który w filmie otrzymała gazeta „Chronicles”, w rzeczywistości został wysłany do redakcji „Examinera”.