27 lat po wybuchu epidemii, która zabija większość ludzkości, naukowcy wysyłają do roku 2015 Jamesa Colea, który ma zmienić bieg historii i uratować ludzkość.
Poszukiwania informacji na temat armii 12 małp prowadzą Colea do szpitala psychiatrycznego, w którym przebywa pacjentka mogąca posiadać odpowiedzi na nurtujące go pytania.
Cole i Dr Railly stają do walki z Armią 12 małp po tym jak odkrywają laboratorium, w którym przetrzymywany jest wirus mający w przyszłości zniszczyć świat.
Cole ryzykuje swoją przyszłość, żeby uratować Dr Railly po tym, jak tragiczne wydarzenia w tajnym laboratorium doprowadziły do powstania alternatywnej rzeczywistości w 2043 roku.
W trakcie ucieczki Cole i Ramsey próbują podreperować swoją przyjaźń. Tymczasem Rally i Jones usiłują utrzymać się na powierzchni w niepewnej przyszłości w roku 2043.
Po tym jak próba zniszczenia wirusa zmienia przyszłość, Cole zostaje uwięziony w 2016 roku w towarzystwie Jennifer Goines, która może być kluczem do jego powrotu do domu.
Pomimo narastającego napięcia pomiędzy nimi, Cole i Cassie przenoszą się w lata 40. do Nowego Jorku, gdzie usiłują wytropić niebezpiecznego członka Armii 12 małp.
Przyjaźń Colea i Ramseya zostaje wystawiona na próbę, kiedy przenoszą się w czasie do 1970 roku żeby spróbować zapobiec zamordowaniu weterana wojny w Wietnamie mającego powiązania ze Świadkiem.
Podczas gdy Cole mierzy się ze Świadkiem, halucynacje Cassie przybierają na sile. Tymczasem usterka maszyny czasu powoduje rozdarcie w czasie i przestrzeni.
Lojalność Colea zostaje poddana próbie kiedy Ramse i Railly nielegalnie przenoszą się do roku 1961 gdzie mają zamiar odnaleźć lekarza mającego powiązania za Świadkiem.
Podczas ataku mającego na celu zniszczenie maszyny czasu Cole i Jones znajdują się w samym środku walki, która kończy się przypadkową podrożą Colea do 1957 roku.
Cole i Railly prowadzą spokojne życie w przyszłości. Wkrótce tajemnicza kobieta, nękana wizją apokalipsy, wyjawia Coleowi, że świat nadal wymaga oclenia.
W 2163 roku zrozpaczony Cole poszukuje Titana. Tymczasem uwięziona Railly staje przed trudnym wyborem, podczas gdy armia 12 Małp czeka na przybycie Świadka.
Podczas poszukiwań Jennifer Goines w powojennej Francji, Cole i Jones natykają się na niebezpieczną grupę podróżników w czasie, nazywających się strażnikami.