Sukces Etheridge rozpoczął się w Kansas, gdzie w wieku 10 lat zaczęła pisać piosenki na gitarę i grać na pianinie i gitarze w miejscowych zespołach. Gdy miała lat 18 wstąpiła do Berklee College of Music w Bostonie, jednocześnie regularnie grając w miejscowych kawiarniach i dopracowując swój styl. Od czasu podpisania swojego pierwszego kontraktu w 1987 Melissa wydała już 9 albumów. Trzy z nich - Melissa Etheridge (1988), Yes I Am (1993) oraz Your Little Secret (1995) - zyskały status złotej płyty. Zdobyła trzy nominacje do Grammy i kanadyjską prestiżową nagrodę Juno Award za Najlepszą Międzynarodową Piosenkarkę Roku. Za singiel "Ain't It Heavy", ze swego trzeciego albumu ‘Never Enough’ dostała pierwszą Grammy w kategorii za najlepszy kobiecy, rockowy występ. Melissa jako że jest fanką Bruce'a Springsteen'a, nagrała także covery kilku jego piosenek - "Thunder Road" oraz "Born to Run".