Laura Jeanne Reese Witherspoon urodziła się 22. marca 1976 w szpitalu Southern Baptist Hospital w Nowym Orleanie, gdzie studiował wtedy jej ojciec. Jest drugim dzieckiem chirurga wojskowego Dr. Johna Draper Witherspoon i pielęgniarki Betty Reese. Ma starszego brata Johna D. Witherspoona. Swoje pierwsze 4 lata życia spędziła w Wiesbaden w Niemczech, w którym stacjonował jej ojciec. Następnie cała rodzina przeniosła się do Nashville w stanie Tennessee. Reese uczęszczała do gimnazjum Harding Academy, następnie do prywatnej szkoły dla dziewcząt Harpeth Hall School w Nashville, w czasie której była cheerleaderką. Wyższe wykształcenie zdobyła na wydziale literatury angielskiej na Uniwersytecie Stanforda w Kalifornii. W wieku 7 lat zaczęła pracować jako modelka. Wystąpiła w kilku reklamach lokalnej telewizji. W wieku 11 lat wygrała międzystanowy konkurs talentów. Reese uczyła się bardzo dobrze, lubi czytać książki, wręcz kocha literaturę. Jak twierdzi, jest dumna ze swojego południowego wychowania, które wykształciło w niej takie wartości jak rodzina, tradycja i nauczyło ją odpowiedzialności. Swoją karierę filmową rozpoczęła w 1990 roku, kiedy to dostała rolę w filmie telewizyjnym "Dziki Kwiat" w reżyserii Diane Keaton oraz w wyświetlanym na dużym ekranie w 1991 roku "Człowieku z księżyca". Za ten film dostała swoje pierwsze nominacje do różnych nagród. Następnie, uczęszczając jeszcze do szkoły średniej, wystąpiła w "Jack Niedźwiadek" i filmie z wytwórni Disneya "W sercu Afryki". Przerwała studia by zagrać w 2 ważnych produkcjach "Strach" z Markiem Wahlberg'iem i w "Spojrzenie mordercy" z Kieferem Sutherland'em. Mimo że filmy nie odniosły kasowych sukcesów, otworzyły Reese drzwi do coraz ważniejszych i lepszych ról w hollywodzkich produkcjach. Aktorka wystąpiła w "Miasteczko Pleasantville", "Wybory" i "Szkoła uwodzenia", a odrzuciła role w horrorach "Krzyk" i "Koszmar minionego lata". Przełomowa była rola Elle Woods w "Legalna blondynka" z 2001 roku. Film okazał się wielkim sukcesem, doczekał się więc swojej kontynuacji w 2003 roku. Rok 2006 okazał się bardzo udany, Witherspoon otrzymała 3 ważne nagrody: Oscara, Złoty Glob i nagrodę BAFTA za pierwszoplanową rolę w filmie "Spacer po linie". W życiu prywatnym Reese Witherspoon spotykała się z aktorem Ryanem Phillippe od 1997 roku, pobrali się w 1999, mają wspólnie dwójkę dzieci: córkę Avę Elizabeth (urodzoną 9 września 1999) i syna Deacona (urodzonego 23 października 2003). Ich małżeństwo rozwiązano 5 października 2007. Po rozwodzie widywano ją z aktorem Jakiem Gyllenhaal'em, od lutego 2010 Reese zaczęła spotykać się z Jimem Toth, za którego 26 marca 2011 wyszła za mąż.