Karl Mantzius był synem królewskiego aktora i lektora Kristiana Andreasa Leopolda Mantziusa (ur 04.11.1819 w Wyborgu, zm. 05.06.1879) i Anny Petrei Jørgensen (10.12.1841 - 1911). Był studentem w Szkole Mariboego od 1878, został licencjatem filozofii w 1879. Następnie studiował filologię romańską na Uniwersytecie Kopenhaskim i francuską na paryskiej Sorbonie (do 1882). Debiutował na deskach Teatru Królewskiego 01.09.1883 jako Jeronimus w komedii Erasmus Montanus. Aktorem Teatru Królewskiego był do 1889 roku, następnie w latach 1889 - 90 był aktorem, reżyserem i zastępcą dyrektora w kopenhaskim Dagmarteatret. W 1890 roku powrócił do Teatru Królewskiego, w którym grał do 1912 roku, a dyrektorował w latach 1909 - 1913. Równocześnie z pracą w Teatrze Królewskim na początku dwudziestego wieku dołączył do zespołu Teatru Ludowego jako reżyser, gdzie odniósł sukces z komedią "Sherlock Holmes". W 1911 roku przez prasę przetoczyła się fala krytyki, że artysta będący uosobieniem sceny narodowej "zniżył się" do pracy w filmie. Gazety satyryczne szydziły z niego drukując jego karykatury jako wielkiego "Doktora Film". Karl Mantzius nie porzucił filmu, natomiast rozstał się z Teatrem Królewskim żegnając publiczność w gorzkich słowach 29.09.1912 r. W 1914 r. został reżyserem filmowym w Nordisk Film, gdzie powstały z jego udziałem trzy nieme filmy w latach 1915 - 1916. Poza tymi trzema filmami Nordisk w 1919 r. wystąpił w Szwecji w filmie Sjöströma "Hans nåds testamente". Karl Mantzius założył w 1904 Związek Duńskich Aktorów i do 1908 r. był jego pierwszym przewodniczącym. Związek czuwał nad interesami artystycznymi, ekonomicznymi i prawnymi aktorów. Z częścią członków związku postanowił załozyć nową organizację pod nazwą Stowarzyszenie Aktorów, co wywołało trudny do przezwyciężenia konflikt wynikający ze sprzecznych interesów. Opuścił Stowarzyszenie na zebraniu, na którym został przedstawiony standardowy kontrakt, któremu szczególnie przeciwni byli aktorzy Dagmarteatret, bo dawał im gorsze warunki niż wcześniej wynegocjowane. Po ataku siedmiu przedstawicieli Dagmarteatret na walnym zgromadzeniu w 1908 r. bez słowa opuścił salę. Do końca życia ignorował istnienie Stowarzyszenia. Ostatni raz wystąpił 28.04.1921 r. Napisał "Historię sztuki aktorskiej" w 4 tomach (1897 - 1916), a trzytomowa praca o teatrze angielskim w czasach Szekspira przyniosła mu w 1901 r. doktorat z filozofii na Uniwersytecie Kopenhaskim. Ponadto napisał "Teatr - pytania i odpowiedzi" ("Teaterspørgsmål og svar" (1903)), "Z drugiej strony" ("Fra den anden side" (1917)), "Mój ojciec i ja" ("Min fader og jeg" (1919)) i "Historię sztuki aktorskiej XIX w. ("Skuespilkunstens Historie i det nittende Aarhundrede" (1921)). Przetłumaczył również kilka sztuk teatralnych. Był członkiem honorowym Związku Aktorów i Szwedzkiego Stowarzyszenia Teatralnego. Karl Mantzius był trzykrotnie żonaty. Pierwszy raz 07.06.1884 r. w Kopenhadze poślubił aktorkę Soffy Walleen z d. Rosenberg. Małżeństwo zakończyło się rozwodem w 1902 r. Następnie ożenił się 28.05.1902 w Frederiksbergu z aktorką Sarą Beckett (27.07.1879 - 25.01.1943), następnie trzeci raz 20.02.1919 w Kopenhadze z tancerką baletową Wandą Fride Augustą Mathiesen (14.07.1894 – 11.01.1971).