Jego matka była pedagogiem w szkole podstawowej, a ojciec handlarzem. Przez rodzinne problemy finansowe, Guareschi musiał zrezygnować ze szkoły z internatem; liceum ukończył eksternistycznie. Na początku utrzymywał się z zajęć dorywczych, a później został dziennikarzem, redaktorem i projektantem plakatów. Podczas wojny został wcielony do wojska; w 1943 dostał się do niemieckiej niewoli. Po wojnie wrócił do Włoch. Interesował się polityką, z początku popierał chadecję, później jednak zaczął podejmować krytykę różnych aktualnych zjawisk politycznych oraz konkretnych polityków. Od 1956 roku zmagał się z ciągłymi problemami zdrowotnymi, co znacznie ograniczyło jego działalność zawodową.