Duchy Inisherin to opowieść o losach dwójki przyjaciół, którzy znają się od kołyski: Padraica (Colin Farrell) i Colma (Brendan Gleeson). Akcja filmu rozgrywa się na malowniczej wyspie położonej na zachód od wybrzeży Irlandii. Pewnego dnia dalsza przyjaźń mężczyzn staje pod znakiem zapytania, gdy Colm niespodziewanie postanawia ją zakończyć. Zaskoczony Padraic za wszelką cenę chce zrozumieć, co się stało, i odzyskać kontakt z dawnym przyjacielem. W jego staraniach wspierają go siostra Siobhan (Kerry Condon) i znajomy młodzieniec o imieniu Dominik (Barry Keoghan). Niestety, wszelkie wysiłki Padraica spełzają na niczym, a niewzruszony Colm jest coraz bardziej zdeterminowany, by zakończyć niechcianą relację. Po rzuconym w desperacji ultimatum Colma nastpuje seria szkokujacych wydarzeń, od których nie ma już odwrotu…