Stany Zjednoczone, rok 1956. Znany i ceniony ginekolog doktor William Masters chce prowadzić badania nad seksualnością człowieka - na czym polega orgazm, jak reaguje ludzkie ciało w stanie pobudzenia, czym się różnią doznania kobiet od mężczyzn. Uważa, że wiele jest do zrobienia na tym polu, a jego projekt ma szanse powodzenia, gdyż będzie pionierski a w dodatku oparty o badania empiryczne - a więc jego wyniki wiarygodne. Wpierw jednak musi przekonać do pomysłu rektora Uniwersytetu Washingtona, Bartona Scully'ego i zarząd szpitala. Nie będzie to łatwe, gdyż temat jest wyjątkowo kontrowersyjny. Doktor Masters nie traci jednak czasu i potajemnie - z pomocą prostytutki Betty DiMello - rozpoczyna obserwacje i zbieranie notatek. Podejmuje też decyzję o tym, aby zatrudnić do pomocy asystentkę - odważną, otwartą na świat, która nie będzie się bała zaryzykować naukowej kariery w imię jego badań. Uwagę Mastersa zwraca Virginia Johnson - młoda atrakcyjna rozwódka, matka dwójki dzieci. Jej zawodowe ambicje i liberalne podejście do seksu czynią z niej idealną dla niego partnerkę. Duet rozpoczyna potajemne badania w szpitalu, zapraszając ochotniczki i ochotników do wzięcia udziału w projekcie. Wkrótce, po serii pierwszych eksperymentów Masters składa Virginii niecodzienną propozycję... W międzyczasie doktor zmaga się z rodzinnym dramatem - on i jego zona Libby od dwóch lat bezskutecznie starają się o dziecko.

Uczelnia zakazuje Mastersowi prowadzenia badań nad seksualnością, on jednak nie rezygnuje ze swoich naukowych ambicji. Virginia (Lizzy Caplan) cały czas zastanawia się nad pomysłem Mastersa (Michael Sheen), aby również oni uprawiali seks z ochotnikami i tym samym na sobie sprawdzali wyniki badań. W międzyczasie Virginia musi sobie radzić z natarczywością zakochanego w niej doktora Haasa, z którym połączył ją przelotny romans i który skończył się nieprzyjemną kłótnią. Sprawy pogarszają się, kiedy Masters dowiaduje się, że rektor uczelni (Beau Bridges) zakazał mu prowadzenia dalszych badań - głównym zarzutem jest to, że Masters wykorzystuje pary uprawiające seks. Virginia przyznaje się, że powiedziała Haasowi w tajemnicy, na czym polegają ich badania a ten musiał wszystko opowiedzieć rektorowi. Masters zwalnia ją z posady asystentki za złamanie tajemnicy zawodowej. Zdaje sobie też sprawę z tego, że nie może już ufać Haasowi, który leczy z niepłodności jego żonę Libby (Caitlin FitzGerald) - i sam postanawia zająć się jej terapią. Mimo, że uczelnia oficjalnie zakazała Mastersowi badań, on nie rezygnuje. Cały sprzęt przenosi do domu publicznego, w którym pracuje Betty (Annaleigh Ashford), i tam będzie kontynuował pracę. Betty jednak stawia mu ultimatum - zgodzi się brać udział w badaniach, jeśli Masters załatwi jej posadę w szpitalu.

Doktor Masters kontynuuje badania nad seksualnością w domu publicznym w St. Louis. Żeby wszystko działało jak należy, musi ponownie przyjąć do pracy Virginię Johnson. William Masters (Michael Sheen) za dnia pracuje jako ginekolog w szpitalu przy Uniwersytecie Waszyngtona, nocami zaś on i jego asystentka, Virginia Johnson (Lizzy Caplan), prowadzą w domu publicznym Betty DiMello (Annaleigh Ashford) nieautoryzowane przez uczelnię badania nad seksualnością kobiet i mężczyzn. Chociaż udaje im się uzyskać odpowiedzi na część pytań, Masters ma świadomość, że prostytutki nie dostarczą mu danych reprezentatywnych dla całego społeczeństwa. Betty pomoże mu więc znaleźć mężczyzn chętnych do wzięcia udziału w badaniu - jednak w zamian za przysługę. Wymusza na Mastersie, aby odwrócił u niej zabieg podwiązania jajowodów; Betty poznała bowiem mężczyznę, z którym chce się związać i mieć dzieci. Mimo wielkiej pomocy ze strony Betty, Masters zdaje sobie sprawę z tego, że tylko wsparcie uczelni i prowadzenie legalnych badań w szpitalu dadzą mu szansę na powodzenie i uzyskanie miarodajnych, obiektywnych wyników. Musi więc zmienić zdanie rektora Scully'ego, a pomóc w tym ma mu kilka szanowanych rodzin, którym pomógł w leczeniu niepłodności. Tymczasem doktor Ethan Haas wyznaje Libby prawdę, co tak naprawdę jest przyczyną jej problemów z zajściem w ciążę.

Libby w końcu zachodzi w ciążę. Tymczasem bolesne wspomnienia z dzieciństwa sprawiają, że Masters ma obawy, czy będzie dobrym ojcem. Mastersowi (Michael Sheen) w końcu udaje się wrócić z badaniami na uczelnię. Praca wre. Gdy po kolejnym ciężkim dniu Virginia (Lizzy Caplan) wraca późno do domu, z zaskoczeniem odkrywa, że w salonie wraz z dziećmi siedzi jej były mąż George. Spędzają razem noc, a George oferuje Virginii, że zaopiekuje się Henrym i Tessą w zamian za kilkudniową gościnę. Tymczasem Masters rozpamiętuje swoje dzieciństwo i ma coraz większe wahania, czy będzie dobrym ojcem. Dodatkowo humor psują mu odwiedziny jego matki, Estabrooks, która ma pomóc Libby w przygotowaniach do porodu i opieki nad dzieckiem. Tymczasem młody doktor Ethan Haas zostaje zagadnięty przez Vivian, 18-letnią córkę rektora Scully'ego, która z rozrzewnieniem wspomina swój taniec z Haasem podczas jej 16. urodzin. Jak rozwinie się ta znajomość?

Mastersa cały czas prześladują traumy z dzieciństwa. Tymczasem doktor Haas umawia się z nastoletnią córką rektora Scully'ego, widząc w tym szansę na rozwój swojej kariery. Doktor Haas martwi się, jakie będą konsekwencje tego, że uprawiał seks z Vivian - 18-letnią córką rektora Scully'ego. Dodatkowo niepokoi go fakt, że Vivan była dziewicą. Jednak dziewczyna chce kontynuować ich znajomość. Tymczasem doktor Masters i Virginia Johnson decydują się wrócić do badań na parach uprawiających seks - ku niebywałej radości Jane i doktora Langhama, którzy zgłosili się do udziału w eksperymencie. W międzyczasie Libby chce zmusić Mastersa, aby odwiedził lekarza i wyleczył się z lunatykowania. Ku zaskoczeniu Libby, również jej teściowa, Estabrooks, unika tematu. Tymczasem rektor Scully organizuje przyjęcie z okazji 30. rocznicy ślubu. Tam doktor Haas zdaje sobie sprawę z tego, że romans z Vivian mu nie zaszkodzi - a wręcz przeciwnie. Imprezę, na której obecni są również m.in. Masters z Libby i Virginia Johnson, zakłócają problemy zdrowotne Libby, która zaczyna krwawić. Razem z Virginią jadą do szpitala, gdzie niestety potwierdzają się najgorsze przeczucia Mastersa.

Doktor Masters i jego żona Libby wciąż dochodzą do siebie po tym, jak Libby poroniła. Z kolei Virginia proponuje przeprowadzenie badań, które podważą teorie Freuda na temat kobiecego orgazmu. W międzyczasie do badań Mastersa zgłasza się na ochotnika Margaret Scully (nagrodzona na tegorocznej gali Emmy Allison Janney) - żona rektora. William Masters (Michael Sheen) i jego żona Libby wyjeżdżają na wakacje do Miami Beach - Masters ma nadzieję, że wyjazd pocieszy jego żonę i pozwoli jej chociaż na chwilę zapomnieć o poronieniu. Ich spokój burzy na miejscu para z pokoju obok, która nocami głośno uprawia seks - szczególnie drażni to Mastersa, tym bardziej, że sąsiadami okazuje się małżeństwo pod siedemdziesiątkę. Tymczasem Virginia Johnson (Lizzy Caplan) ubiega się o pozwolenie na badania, które udowodnią, ze Freud wysnuł mylne teorie na temat kobiecego orgazmu. Przeprowadza eksperyment na Jane, który daje zupełnie nowe, zaskakujące wyniki. Dzwoni do Mastersa z prośbą, aby do ich badań dopuścić więcej kobiet. Chce sprawdzić, czy reakcja Jane była przypadkowa czy też nie. Tymczasem Margaret Scully, żona rektora, odkrywa, jak nudne i niesatysfakcjonujące jest jej życie seksualne. Ciekawa badań Mastersa, zgłasza się na ochotnika.

Masters i Virginia Johnson zaczynają po kryjomu uprawiać ze sobą seks, aby na podstawie własnych doznań sprawdzać swoje naukowe teorie. Tymczasem żona Mastersa, Libby, prosi doktora Haasa, aby nadal ją leczył i pomógł zajść w ciążę za pomocą zamrożonej spermy męża. Ponieważ Libby chce trzymać cały plan w sekrecie, Haas (Nicholas D'Agosto) nalega, aby często uprawiała seks z mężem. Wtedy nie nabierze on podejrzeń, gdy w końcu uda się jej ponownie zajść w ciąże. Jednakże Masters (Michael Sheen), który czerpie coraz więcej przyjemności z seksu z Virginią (Lizzy Caplan), nie ma już siły na spędzanie nocy z żoną - co powoli kładzie się cieniem na ich małżeństwie. W międzyczasie żona rektora Scully'ego, Margaret (nagrodzona za tę rolę na tegorocznej gali Emmy (Allison Janney), zaprasza do domu doktora Langhama, aby pod nieobecność jej męża spędzili upojną noc.

William Masters i Virginia Johnson decydują się na sfilmowanie swoich badań, tymczasem Margaret (nagrodzona w tym roku Emmy Allison Janney) jest coraz bliżej odkrycia prawdy o podwójnym życiu swojego męża, Scully'ego. Nową sekretarką Mastersa (Michael Sheen) zostaje Jane, dzięki czemu Virginia (Lizzy Caplan) ma więcej czasu na studia i rozwój zawodowy. W pierwszej kolejności zapisuje się na lekcje anatomii do doktor DePaul, która ostrzega ją, że egzaminy końcowe będą bardzo trudne. Tymczasem doktor Langham kończy romans z Margaret i wraca do żony. Margaret jest zdruzgotana, za to postanawia odkryć prawdę o podwójnym życiu swojego męża. W hotelowym barze umawia się z Dale'em - męską prostytutką, który czeka na Scully'ego (Beau Bridges). Jak zakończy się to spotkanie? W międzyczasie Masters zwraca się z prośbą do jednego z pracowników uczelni - Lestera Lindena - aby sfilmował sesje, jakie prowadzi wraz z Virginią. Libby z kolei zapisuje się na lekcje tańca, a Haas (Nicholas D'Agosto) postanawia oświadczyć się Vivian.

William Masters i Virginia Johnson decydują się na kręcenie podczas badań odważnych, balansujących na granicy pornografii, filmów. Tymczasem matkę Mastersa martwi więź, która połączyła jej syna z Virginią. Sesje badawcze, które prowadzą Masters (Michael Sheen) i Johnson (Lizzy Caplan), stają się coraz bardziej namiętne. Masters prosi więc Lestera, aby szczegółowiej filmował aktywność seksualną badanych, nawet jeśli treść filmów miałaby się otrzeć o pornografię. Tymczasem Vivian panikuje, gdy dowiaduje się, że Haas jest Żydem, gdyż może to pokrzyżować jej plany ślubu kościelnego. Libby utrzymuje swoją ciążę cały czas w tajemnicy przed Mastersem, a jego matka - Estabrook - odwiedza go w szpitalu, zaniepokojona, że specyfika jego pracy może popsuć szczęście jego małżeństwa.

Szpital przygotowuje się na wypadek katastrofy jądrowej. Tymczasem ciąża jednej z uczestniczek badań jeszcze bardziej konfliktuje Mastersa i Virginię. Margaret dowiaduje się prawdy o mężu, a Haas stwierdza, że jego dni w szpitalu są policzone. Virginia Johnson (Lizzy Caplan) i Haas (Nicholas D'Agosto) znowu zaczynają się ze sobą spotykać. I szybko przekonują się, że zostaną "ukarani" za swoje wybory. Virginia uważa, że Masters (Michael Sheen) zaczął być w stosunku do niej bardzo krytyczny odkąd przestali ze sobą uprawiać seks. Haas z kolei twierdzi, że rektor Scully cofnął mu propozycję stałej posady w zemście za to, że zerwał zaręczyny z jego córką, Vivian. Kiedy próbuje odwołać się od jego decyzji, niespodziewanie odkrywa, że jego szanse na zatrudnienie przekreśliła bardzo słaba ocena, jaką wystawił mu Masters. Tymczasem szpital - jak reszta kraju - przygotowuje się na wypadek wybuchu wojny jądrowej. Margeret z kolei radzi się u jednej z prostytutek, co może zrobić, aby utrzymać małżeństwo. Ta po wysłuchaniu jej historii uświadamia ją, że Scully jest gejem. Konflikt między Mastersem i Virginią pogłębia fakt, że jedna z ochotniczek biorących udział w ich badaniach, zachodzi w ciążę.

Masters próbuje prowadzić badania bez Virginii, którą zwolnił. Ona tymczasem koncentruje się na współpracy z doktor DePaul w propagowaniu badań cytologicznych. Masters przygotowuje się do zaprezentowania kolegom z uczelni wyników swoich badań. Ponieważ zwolnił Virginię, do pomocy została mu tylko Jane, która jednak nie bardzo radzi sobie z organizacją pracy. Tymczasem Virginia, która współpracuje z doktor DePaul, namawia ją, aby skorzystała z szansy, jaką jest konferencja lekarzy w Knoxville, i opowiedziała o wadze badań cytologicznych i ich znaczeniu dla zdrowia kobiet. DePaul prosi Virginię, aby jej towarzyszyła, jednak ona nie ma z kim zostawić dzieci. Z pomocą przychodzi doktor Haas, który się nimi zaopiekuje. Kiedy Virginia wyjeżdża, w jej domu niespodziewanie zjawia się jej były mąż George. Jak zakończy się jego spotkanie z Haasem?

Badania Mastersa wywołują na uczelni burzę. Scully przyznaje się Margaret, że zbudował swoje życie na kłamstwie, doktor Haas zaś szuka pracy w Kalifornii i ma poważne zamiary wobec Virginii. Jane, Libby i Lester pomagają Mastersowi w przygotowaniach do prezentacji wyników badań przed pracownikami szpitala. Zapytany o to, czy przyjdzie Virginia, Masters odpowiada krótko, że była zbyt zajęta, by przybyć. I chociaż faktycznie Virginia odrzuciła zaproszenie Mastersa, w końcu pojawia się na sali. Podczas prezentacji zebrani - i tak już zażenowani tematyką badań - wpadają w konsternację, gdy Masters pokazuje im film, jaki nagrał z Virginią, gdy uprawiali seks. Wielu jego kolegów ostentacyjnie opuszcza salę. Wzburzeni składają petycję, domagając się tego, aby Masters został zwolniony. Tymczasem Margaret, świadoma już, że jej małżeństwo zostało zbudowane na kłamstwie, przeprowadza poważną rozmowę ze Scullym. W końcu przyznaje się on, że zawsze czuł pociąg do mężczyzn - jednocześnie przysięga, że zrobi wszystko, aby to się już nigdy więcej nie powtórzyło; zgadza się nawet na terapię elektrowstrząsami. Tymczasem na uczelni i w szpitalu trwa burza po prezentacji Mastersa - wszyscy podejrzewają, że w filmie wystąpiła Virginia, mimo, że nie było widać jej twarzy. Masters jednak twardo odmawia udzielenia informacji, gdyż złamałoby to tajemnicę zawodową. Wkrótce okazuje się, że kanclerz Fitzhugh chce zwolnić Mastersa i Scully'ego. Jak zakończy się ta batalia?

Podczas gdy Bill zmaga się ze skutkami utraty pracy, na nowo zaczyna związek z Virginią — zarówno na niwie prywatnej, jak i zawodowej.

Bill z zapałem przystępuje do pracy w nowym szpitalu, ale wdaje się w sprzeczkę z szefem, który domaga się zatrudnienia kogoś na miejsce Virginii.

Potajemny romans Billa i Virginii wychodzi na jaw, gdy ktoś zauważa, jak wychodzą z hotelu. Bill próbuje zatrudnić Virginię w nowym szpitalu.

Bill kontynuuje przełomowe badania, ale traci możliwość dalszej pracy jako ginekolog, a DePaul dowiaduje się o romansie Virginii i Billa.

Bill sprzeciwia się, gdy Hendricks zabrania mu prowadzenia badań również na Afroamerykanach, a Virginia akceptuje decyzję DePaul w sprawie chemioterapii.

Gdy Bill dowiaduje się, że Virginia sypia z innymi, wstrzymuje pracę nad badaniami, po czym przyjmuje od matki dofinansowanie dla kliniki.

Poza pracą Bill udziela pomocy bezpłodnej parze. Virginia próbuje leczyć kobietę na własną rękę, a policja przymyka oko na przestępstwo na tle rasowym.

Virginia przywłaszcza sobie historię choroby pacjentki i wykorzystuje ją do własnych celów, a Bill zatrudnia prostytutkę, by pomóc w leczeniu impotencji u Lestera.

Bill dowiaduje się o konkurencyjnych badaniach i stara się ocalić swoją pracę z Virginią, natomiast Virginia odkrywa, że Bill również ma trudności w życiu seksualnym.

Bill jest zdenerwowany faktem, że ekipa telewizyjna chce nakręcić dokument o jego pracy. Były mąż Virginii chce zabrać dzieci na wycieczkę ze swoją nową żoną.

Gdy praca zaczyna przynosić owoce, Bill i Virginia przedstawiają na światu swój program leczenia dysfunkcji seksualnych.

W kolejnej odsłonie serialu jest rok 1965, Bill i Virginia przygotowują się do opublikowania wyników badań, jednak na ich sukces cieniem kładą się problemy w domu.

Martwiąc się, że niezamężna matka może wywołać negatywne reakcje, Bill prosi Virginię, by wyszła za George’a. Książka Billa i Virginii zostaje wydana.

Mimo odniesionego sukcesu książka Billa i Virginii wywołuje kontrowersje, a poszukiwania inwestora prowadzą badaczy do biznesmena z branży perfumeryjnej, Dana Logana.

Virginia dowiaduje się, że jej syn zachorował, Libby pomaga sąsiadom uporać się z tragedią, a wydawca nakłania Billa i Virginię do trasy promocyjnej książki.

Bill otrzymuje zaproszenie z Washington University, rodzice Virginii przyjeżdżają z niespodziewaną wizytą, a Margaret próbuje odnaleźć się w poliamorycznym związku.

Logan próbuje odbić Virginię Billowi. Tymczasem Bill nakłania syna do gry w futbol, a Virginia próbuje jakość znieść obecność matki.