Serialu opowiada o urodzonej na Kryptonie kuzynce Supermana Karze Zor-El, która wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemię. Gdzie zastała wychowana przez rodzinę Danversów, która nauczyła ją jak używać swoich nadprzyrodzonych zdolności.
Kara jest świadkiem spadającego samolotu, aby uratować ludzi musi ujawnić swoje moce. Po uratowani samolotu media dowiadują się o istnieniu Suergirl, natomiast Kara decyduje się na zostanie superbohaterką.
Próby korzystania z supermocy nie zawsze kończą się dla Kary dobrze. Cat naciska na Jamesa, aby przygotował reportaż „na wyłączność” na temat Supergirl.
Supergirl musi zmierzyć się z Reactronem, jednym z najpotężniejszych wrogów Supermana. Podejrzenia Cat mogą doprowadzić do ujawnienia tożsamości Supergirl.
Święto Dziękczynienia nie przebiega dla Kary zbyt spokojnie: do miasta przyjeżdża jej zastępcza matka, zaś wypadek zmienia pracownicę CatCo w czyniącą zło Livewire.
Seria zamachów bombowych w National City wymaga interwencji Supergirl, jednak Kara opiekuje się w tym czasie synkiem Cat. Do miasta przyjeżdża była dziewczyna Jamesa.
Zadanie szkoleniowe zlecone przez Generała Sama Lane’a doprowadza Karę na skraj wytrzymałości. Alex prosi Winna, aby dowiedział się czegoś o śmierci jej ojca.
Gdy Astra, kiedyś ukochana ciotka Kary, podważa jej wiarę w matkę, dziewczyna bardzo to przeżywa. Skandal w siedzibie CatCo może oznaczać koniec kariery Cat.
Cat jest przekonana, że jej potulna asystentka jest tak naprawdę Supergirl. Tymczasem Kara musi zmierzyć się z Astrą i Nonem, którzy pragną ją zniszczyć.
Na prośbę Alex Hank stara się odkryć sekretne plany Maxwella Lorda. Cat oferuje Lucy pracę, co komplikuje jej relacje z Jamesem. Ojciec Winna ucieka z więzienia.
Kiedy przeciwny obcym polityk zostaje porwany przez Białego Marsjanina, Kara pomaga Hankowi zmierzyć się z jego przeszłością. Cat stawia czoła swoim problemom rodzinnym.
W CatCo pojawia się nowa, dwulicowa asystentka. Supergirl stawia czoła Mistrzowi Klucznikowi. James podważa działania DEO, co prowadzi go do konfliktu z Karą.
Nie wiedząc, jak pokonać podróżującą po internecie Indigo, Kara poszukuje informacji w Fortecy Samotności. James i Lucy zastanawiają się nad przyszłością swojego związku.
Działanie czerwonego kryptonitu sprawia, że słodka dotychczas Kara zaczyna się nietypowo zachowywać i ubierać. Alex niechętnie zawiera sojusz z Lordem.
Alex i Kara dowiadują się, jak Hank trafił do DEO i co łączy go z ich ojcem. Kara zaczyna się objadać, aby poradzić sobie z konsekwencjami niedawnego incydentu.
Supergirl spotyka Flasha, niezwykle szybkiego superbohatera z równoległego wszechświata. Chłopak oferuje jej wsparcie w zamian za pomoc w powrocie do domu.
Supergirl wraz ze swoim kuzynem Supermenem starają się powstrzymać nowe zagrożenia w National City. Alex czuje się opuszczona, gdy Kara spędza większość czasu z Clarkiem. Supergirl i Hank są zszokowani kapsułą, która uderzyła w ziemię.
Supergirl zostaje ranna przez złoczyńcę współpracującym z CADMUS. Superman obwinia za to Hanka, ponieważ Kryptonit
został skradziony z DEO. Pierwszy dzień Kary, w jej nowej pracy.
Po ataku na pani prezydent, Supergirl i DEO zostali wyznaczeń by ją chronić. Alex spotyka detektyw Maggie Sawyer na miejscu zbrodni. Kara szuka zbiegłego Mon-Ela, w obawie że może mieć coś wspólnego z atakiem na Olivię Marsdin.
Supergirl próbuje powstrzymać nielegalne walki obcych, w klubie prowadzonego przez Roulette. Podczas próby zatrzymania walk, Hank poznaje inną Marsjankę – M’Gann
Supergirl musi zmierzyć się z gangiem uzbrojonym w niebezpieczną technologię, za którą stoi CADMUS. W między czasie Kara pomaga Mon-El’owi w dostaniu pracy w CatCo, na stanowisku stażysty.
Guardian pomaga Supergirl, gdy pasożyt-kosmita wysysa z niej moce. Mon-El rozważa zmianę pracy, co prowadzi do rozmyślań dotyczących własnych motywacji. Alex zwierza się Karze o jej uczucia do Maggie.
Guardian próbuję oczyścić się z zarzutów o morderstwo, które popełnił inny mściciel. Supergirl rusza na ratunek Mon-Elowi, , który został porwany przez CADMUS. Pod czas walki, Supergirl staje twarzą w twarz z Cyborg Supermanem.
Eliza przyjeżdża do National City, by spędzić Święto Dziękczynienia z córkami. Kara podejmuję współpracę z Leną Luthor w sprawie śmiertelnego wirusa wywołanego przez CADMUS.
Supergirl i Mon-El odkrywają portal, prowadzący na planetę Niewolników Księżyca. Supergirl musi zmierzyć się z Roulette, która jest odpowiedzialna za nielegalny handel ludzmi.
Gdy Livewire pozornie ucieka z więzienia, Supergirl zamierza, ponownie, ją złapać.Tymczasem M’Gann zapada w śpiączkę, a James postanawia powiedzieć Karze prawdę o Guardianie.