Serialu opowiada o urodzonej na Kryptonie kuzynce Supermana Karze Zor-El, która wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemię. Gdzie zastała wychowana przez rodzinę Danversów, która nauczyła ją jak używać swoich nadprzyrodzonych zdolności.
Uczennica Coville'a ucieka z miejsca kultu i wręcz Karze oraz Jamesowi księgę, która może pomóc ocalić Sam. Tymczasem pewna osoba grozi ujawnieniem sekretu Guardiana, jeśli ten nie spełni jego warunków.
Supergirl jest zszokowana informacją, że część Kryptonu ocalała. Tymczasem Alex zostaje zaatakowana podczas spaceru z Ruby, a Lena zastanawia się, jak daleko może się posunąć, by powstrzymać Reign.
Supergirl dowiaduje się o planie Sereny, dotyczącym Ziemi. Kara, Mon-El i Alura muszą znaleźć sposób powstrzymania jej, zanim dotrze na Ziemię. Tymczasem J'onn przygotowuje się na odejście ojca.
Na jaw wychodzą szokujące fakty, które wywołują gniew i frustrację tłumów. Mercy Graves pozostaje na wolności. Nia zwierza się Jamesowi. L-Corp pada ofiarą ataku.
Agent Liberty zdobywa przerażającą nową broń, która pomoże mu w wypaczonej wojnie o „uratowanie” ludzkości. J’onn i Kara próbują odzyskać potężny amulet.
Zbliża się Święto Dziękczynienia. Agent Liberty wygłasza swój manifest nienawiści, a James, Alex i Kara starają się powstrzymać falę przemocy wobec obcych.
Supergirl i Manchester Black podążają za tropem, który może ich zaprowadzić do Posłańca Wolności, ale sprawy przybierają bardzo zły obrót. Lena rozpoczyna pierwsze testy.
Nia opowiada swój proroczy sen, a Kara i Brainy zachęcają ją, by podążała za własnym przeznaczeniem. Żądny zemsty Manchester Black składa wizytę Benowi Lockwoodowi.
Pułkownik Haley stawia sobie za cel poznanie tożsamości Supergirl. Alex nie zamierza jej na to pozwolić. Brainy nakłania Nię do skorzystania ze swojego daru.
Napięcie między ludźmi a obcymi sięga zenitu. Czy Supergirl uda się utrzymać pokój? Alex otrzymuje do wykonania zadanie, które kłóci się z jej przekonaniami.
Retrospekcje ujawniają, że powrót Lexa Luthora był częścią znacznie większego planu, w którym ważne role grają Lena, Kara oraz niebezpieczna i potężna sobowtórka.
Lex Luthor nadal pozostaje na wolności. Supergirl, Alex i Lena podążają śladem jego najbardziej wiernej popleczniczki. J’onn przywołuje ducha swojego ojca.
Lena i Supergirl szukają w więzieniu Stryker’s Island wskazówek, które pomogą im znaleźć Lexa. James rozpoczyna terapię, a Brainy zmaga się z wyrzutami sumienia.
Zraniona przez kłamstwa Kary Lena planuje zemstę. CatCo całkowicie zmienia format. W czasie walki z tajemniczym przeciwnikiem Supergirl ma problemy z kostiumem.
W trakcie śledztwa w sprawie morderstwa Kara godzi się z Leną. J’onn odkrywa tragiczne wydarzenie ze swojej przeszłości. Współczucie Kelly naraża ją na niebezpieczeństwo.