Serialu opowiada o urodzonej na Kryptonie kuzynce Supermana Karze Zor-El, która wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemię. Gdzie zastała wychowana przez rodzinę Danversów, która nauczyła ją jak używać swoich nadprzyrodzonych zdolności.
Cat jest przekonana, że jej potulna asystentka jest tak naprawdę Supergirl. Tymczasem Kara musi zmierzyć się z Astrą i Nonem, którzy pragną ją zniszczyć.
Na prośbę Alex Hank stara się odkryć sekretne plany Maxwella Lorda. Cat oferuje Lucy pracę, co komplikuje jej relacje z Jamesem. Ojciec Winna ucieka z więzienia.
Kiedy przeciwny obcym polityk zostaje porwany przez Białego Marsjanina, Kara pomaga Hankowi zmierzyć się z jego przeszłością. Cat stawia czoła swoim problemom rodzinnym.
W CatCo pojawia się nowa, dwulicowa asystentka. Supergirl stawia czoła Mistrzowi Klucznikowi. James podważa działania DEO, co prowadzi go do konfliktu z Karą.
Nie wiedząc, jak pokonać podróżującą po internecie Indigo, Kara poszukuje informacji w Fortecy Samotności. James i Lucy zastanawiają się nad przyszłością swojego związku.
Działanie czerwonego kryptonitu sprawia, że słodka dotychczas Kara zaczyna się nietypowo zachowywać i ubierać. Alex niechętnie zawiera sojusz z Lordem.
Alex i Kara dowiadują się, jak Hank trafił do DEO i co łączy go z ich ojcem. Kara zaczyna się objadać, aby poradzić sobie z konsekwencjami niedawnego incydentu.
Supergirl spotyka Flasha, niezwykle szybkiego superbohatera z równoległego wszechświata. Chłopak oferuje jej wsparcie w zamian za pomoc w powrocie do domu.
Supergirl wraz ze swoim kuzynem Supermenem starają się powstrzymać nowe zagrożenia w National City. Alex czuje się opuszczona, gdy Kara spędza większość czasu z Clarkiem. Supergirl i Hank są zszokowani kapsułą, która uderzyła w ziemię.
Supergirl zostaje ranna przez złoczyńcę współpracującym z CADMUS. Superman obwinia za to Hanka, ponieważ Kryptonit
został skradziony z DEO. Pierwszy dzień Kary, w jej nowej pracy.
Po ataku na pani prezydent, Supergirl i DEO zostali wyznaczeń by ją chronić. Alex spotyka detektyw Maggie Sawyer na miejscu zbrodni. Kara szuka zbiegłego Mon-Ela, w obawie że może mieć coś wspólnego z atakiem na Olivię Marsdin.
Supergirl próbuje powstrzymać nielegalne walki obcych, w klubie prowadzonego przez Roulette. Podczas próby zatrzymania walk, Hank poznaje inną Marsjankę – M’Gann
Supergirl musi zmierzyć się z gangiem uzbrojonym w niebezpieczną technologię, za którą stoi CADMUS. W między czasie Kara pomaga Mon-El’owi w dostaniu pracy w CatCo, na stanowisku stażysty.
Guardian pomaga Supergirl, gdy pasożyt-kosmita wysysa z niej moce. Mon-El rozważa zmianę pracy, co prowadzi do rozmyślań dotyczących własnych motywacji. Alex zwierza się Karze o jej uczucia do Maggie.
Guardian próbuję oczyścić się z zarzutów o morderstwo, które popełnił inny mściciel. Supergirl rusza na ratunek Mon-Elowi, , który został porwany przez CADMUS. Pod czas walki, Supergirl staje twarzą w twarz z Cyborg Supermanem.
Eliza przyjeżdża do National City, by spędzić Święto Dziękczynienia z córkami. Kara podejmuję współpracę z Leną Luthor w sprawie śmiertelnego wirusa wywołanego przez CADMUS.
Supergirl i Mon-El odkrywają portal, prowadzący na planetę Niewolników Księżyca. Supergirl musi zmierzyć się z Roulette, która jest odpowiedzialna za nielegalny handel ludzmi.