Tobey Maguire powraca jako układny i łagodny Peter Parker, który zdecydował się przyjąć na siebie obowiązki Spider-Mana, Człowieka-Pająka o nadzwyczajnych umiejętnościach. Jest to zarówno dar jak i przekleństwo Petera.
Prowadzenie podwójnego życia ma destrukcyjny wpływ na jego prywatne relacje z najbliższymi. Chce nawet porzucić maskę super bohatera i wyznać miłość swej ukochanej Mary Jane (
Kirsten Dunst). Czeka go jednak kolejne wyzwanie. Musi stawić czoła demonicznemu Dr Otto Octopusowi (Alfred Molina (I)), który zagraża miastu.