27 lat po wybuchu epidemii, która zabija większość ludzkości, naukowcy wysyłają do roku 2015 Jamesa Colea, który ma zmienić bieg historii i uratować ludzkość.
Poszukiwania informacji na temat armii 12 małp prowadzą Colea do szpitala psychiatrycznego, w którym przebywa pacjentka mogąca posiadać odpowiedzi na nurtujące go pytania.
Cole i Dr Railly stają do walki z Armią 12 małp po tym jak odkrywają laboratorium, w którym przetrzymywany jest wirus mający w przyszłości zniszczyć świat.
Cole ryzykuje swoją przyszłość, żeby uratować Dr Railly po tym, jak tragiczne wydarzenia w tajnym laboratorium doprowadziły do powstania alternatywnej rzeczywistości w 2043 roku.